Povestea celor trei criminali notorii, Trevor, Michael și Franklin, se desfășoară în Los Santos și Blaine County în timpul unei mari crize economice. Premium Online Edition include jocul împreună cu Criminal Enterprise Starter Pack.
În 2013, la nouă ani după jaful bancar prost planificat al primilor doi cu vechiul lor partener Brad, totul în viețile lor s-a schimbat. Relația lor nu poate fi decât explozivă, având în echipă un psihopat maniacal, un hoț în serie și un nou criminal însetat. Înclinația lor naturală spre ilegalitate și natura lor criminală sunt suficiente pentru a provoca haos în oraș, implicând locuitorii săi, celebritățile, serviciile secrete, mafia și chiar guvernul SUA. Printr-un meniu deosebit de prietenos cu utilizatorul, comutarea între cei trei personaje principale este permisă, făcând reacțiile și fluxul de joc foarte realiste și chiar unice pentru fiecare personaj și fiecare zonă a hărții. Completează misiunile palpitante, special concepute pentru fiecare erou, și în același timp, explorează orașul plimbându-te cu vehicule terestre, maritime și aeriene. Există, de asemenea, posibilitatea de multiplayer și o serie de upgrade-uri continue prin Grand Theft Auto Online.
Gameplay-ul urmează logica tradițională a seriei anterioare Grand Theft Auto, dar este deosebit de avansat - ca platformă open-world - și cu grafică captivantă. Pentru prima dată, ai capacitatea de a schimba eroul între prima persoană (first person) și a treia persoană, ai arme noi, o floră și faună mai bogată, mai mult trafic pe drumuri, efecte meteorologice îmbunătățite, efecte de avarie și multe altele.